ARIAN PEREZ NARIO
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Resumo IPEN-doc 30273 Microfluidic circuit applied to the concentration of 18F for the production of radiopharmaceuticals2023 - GOMES, ANTONIO A.; NARIO, ARIAN P.; LAPOLLI, ANDRE L.; LANDULFO, E.; BERNARDES, EMERSON S.; ROSSI, WAGNER deIntroduction: Microfluidics is becoming a promising technology for synthesizing [18F]-labeled radiopharmaceuticals, reducing costs, reagents, and increasing activity [1]. Conversely, current commercial production of such radiopharmaceuticals for clinical diagnosis by positron emission tomography (PET) imaging requires dedicated and expensive equipment, only available in specialized facilities to produce only one type of 18F radiopharmaceutical [2]. So, as the demand for PET increases, the use of microfluidics becomes essential for this commercial production, and, in this sense, this work presents the results of a developed “micro-cartridge” microfluidic chip applied to the 18F retention and elution process that can improve all the production aspects. Methodology: The micro-cartridge was machined in borosilicate optical glass – BK7 using the ultrashort pulse laser ablation technique. After micromachining, the micro-cartridge is filled with the same resin used in the conventional anionic synthesis cartridge (Waters Accel Plus QMA Light cartridge). Both are later submitted to comparative performance tests to evaluate the radiochemical efficiency in the 18F retention and elution phase between them. Results and discussion: Four comparative tests were performed for both phases (first stage of synthesis of radiopharmaceuticals labeled with 18F), with activities (55.5 ± 11.1 Mbq and 9.2 ± 0.4 Gbq; n = 2). The results showed that the micro-cartridge is equivalent to the conventional cartridge (QMA Plus Light) in the retention phase, presenting a radiochemical efficiency of 99.3% ± 0.7 vs 99.6% ± 0.3, respectively. However, in the 18F elution phase, the micro-cartridge showed a radiochemical efficiency of 93% ± 0.2, and the conventional cartridge had a maximum of 77.4% ± 15.5, showing the great advantage of the micro-cartridge. The hypothesis that supports the superiority of the results of micro-cartridge efficiencies in the elution phase is the high surface-volume ratio, which leads to the prevalence of surface phenomena such as mass transfers and faster reaction syntheses, which occur in microfluidic systems. Although the microfluidic systems studied for radiopharmaceuticals have existed for almost 20 years, the use of the ultrashort pulse laser technique and the type of material used in the micro-cartridge development are not commonly reported. Conclusions: Integrating an anion exchange micro-cartridge on a chip with the ultrashort pulse laser ablation technique opens the door to smaller, and more efficient radiopharmacy chips for producing 18F radiopharmaceuticals. The first unprecedented experimental results in Brazil demonstrate that the initial stages of production of ready-to-use doses for humans (pre-concentration of fluorine) can be carried out with greater efficiency in the elution parameters of 18F compared to synthesis with a conventional cartridge.Resumo IPEN-doc 30028 Síntese, caracterização in vitro e in vivo de um novo traçador PET como potencial agente para hipóxia tumoral2023 - NARIO, ARIAN P.; SANTOS, SOFIA N. dos; ROSSI, WAGNER de; BERNARDES, EMERSON S.Introdução. Hipóxia é uma condição patológica caracterizada pela redução no fornecimento de oxigênio para um determinado tecido ou célula. Atualmente sabe-se que a hipóxia no microambiente tumoral está intimamente relacionada a: 1) aumento da agressividade tumoral; 2) aumento na taxa de recidivas; 3) aumento de resistência à quimioterapia e 4)radioterapia e pior prognóstico. Em comparação com outros métodos de diagnóstico por imagem não invasivos, a Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) é uma das modalidades mais utilizadas na detecção de hipóxia tumoral devido a sua maior especificidade e resolução espacial. Objetivos. Os objetivos do trabalho foram: 1) sintetizar e caracterizar um radiofármaco inédito marcado com 18F, [18F]N-(4-fluorobenzil)-2-(2-nitro-1h-imidazol-1-il)acetamida [18F]FBNA, para a detecção de áreas de hipóxia no microambiente tumoral através de imagem molecular PET e comparar esse produto inédito com o radiofármaco [18F]FAZA utilizado hoje em dia em estudos clínicos para detecção de hipóxia tumoral. Materiais e Métodos. A molécula FBNA foi sintetizada e caracterizada química e estruturalmente por técnicas espectroscópicas. A preparação do [18F]FBNA foi otimizada em relação à quantidade de precursor, temperatura e tempo de reação. Estudos de estabilidade em solução salina, soro fisiologico, coeficiente de partição e uma comparação in vitro e in vivo com o 18F-FAZA foi feita. Resultados. O FBNA foi obtido com alta pureza química e radioquímica (> 90%), o rendimento radioquímico foi de 67 ± 13%, a atividade específica foi 2,5 ± 0,8% GBq/μmol e o tempo total da síntese foi aproximadamente 180 minutos. O novo radiofármaco mostrou-se estável em salina e em soro por até 6 horas e mais lipofílico que o [18F]FAZA. Estudos de captação celular in vitro em duas linhagens tumorais de câncer gástrico humano, demonstraram que o [18F]FBNA é captado especificamente por células em hipóxia e não em células em condições normóxicas com melhores resultados em comparação ao 18F-FAZA. Com a imagem μPET, autorradiografia, e os estudos de biodistribuição ex vivo, verificou-se que o [18F]FBNA foi captado mais rápido e apresentou valores das relações Tumor/Músculo e Tumor/Sangue mais favoráveis em comparação com o[18F]FAZA, o que sugere uma eliminação mais rápida, menor captação por órgãos inespecíficos e maior qualidade de imagem do que o [18F]FAZA. Conclusão. O composto inédito do presente trabalho apresentou resultados pré-clínicos superiores ao padrão [18F]FAZA utilizado em ensaios clínicos hoje em dia, pelo que podemos concluir de nossos resultados preliminares que o radiofármaco [18F]FBNA apresenta condições favoráveis para ser o próximo radiotraçador para o diagnóstico de hipóxia na prática clínica.Resumo IPEN-doc 30026 Microfluídica, uma tecnologia aplicada à concentração de 18F para produção de radiofármacos2023 - GOMES, ANTONIO A.; NARIO, ARIAN P.; LAPOLLI, ANDRE L.; LANDULFO, EDUARDO; BERNARDES, EMERSON S.; ROSSI, WAGNER deIntrodução. O uso de radiofármacos marcados com 18F para o diagnóstico clínico por imagem PET (tomografia por emissão de pósitrons) de diversas doenças tem aumentado consideravelmente. O maior radiofármaco aplicado a diagnósticos com PET é o [18F]-2-desoxi-2-fluoro-D-glicose (FDG) e a sua preparação requer a utilização de equipamentos especializados (e caros) para proteger o farmacêutico que o prepara. Assim, à medida que a demanda de radiofármacos PET aumentar, colocará uma pressão significativa nas instalações de produção de traçadores PET, a qual necessitará de investimento em novas tecnologias de produção de radiofármacos. Uma tecnologia chave desenvolvida nos últimos tempos tem sido o uso de sistemas microfluídicos. Os dispositivos microfluídicos oferecem muitas vantagens para a síntese de radiofármacos de curta duração (por exemplo, 18F)tais como: reações mais rápidas, transferência de calor eficiente, alta relação superfície – volume e rendimentos mais elevados. Embora os sistemas microfluídicos estudados para radiofármacos existam há quase 20 anos, no Brasil, até onde sabemos, esta tecnologia e estudo é inédita. Objetivos. Apresentar os primeiros resultados no desenvolvimento de um chip microfluídico para uma “microcoluna” destinada ao processo de retenção e eluição de 18F. Metodologia. A microcoluna foi usinada em vidro óptico de borosilicato – BK7 utilizando a técnica de ablação com laser de pulsos ultracurtos. Após a microusinagem, a microcoluna é preenchida com a mesma resina utilizada no cartucho convencional de síntese “Sep-Pak Accell Plus QMA Plus Light” da fabricante Waters™. Ambas são posteriormente submetidas a testes de desempenho comparativos de eficiência na fase de retenção e eluição de 18F. Resultados. Foram realizados 4 testes comparativos para ambas as fases (primeira etapa da síntese de 18F-FDG), com atividades (1,5 ± 0,3 mCi e 248 ± 11 mCi; “n = 2”). Os resultados demostraram que a eficiência da microcoluna é equivalente à da coluna convencional (QMA Plus Light) na fase de retenção (99,3% ± 0,67 vs99,6% ± 0,32). No entanto, na fase de eluição de 18F, houve uma diferença significativa entre ambas (99,93% ±0,18 vs 77,38% ± 15,54), destacando a grande vantagem da microcoluna. Conclusão. A integração do cartucho de troca iônica em um chip, com a técnica de ablação com laser de pulso ultracurto, abre as portas para chips de radiofarmácia menores e mais eficientes para a produção de 18F-FDG e outros compostos. Os resultados experimentais inéditos no Brasil demonstram que as etapas iniciais da produção de doses prontas para humanos (pré-concentração de flúor) podem ser realizadas com uma eficiência superior nos parâmetros de eluição do 18Fem comparação a síntese com cartucho convencional.Artigo IPEN-doc 29919 Comparison of three 18F-labeled 2-nitroimidazoles for imaging hypoxia in breast cancer xenografts2023 - SANTOS, SOFIA N. dos; WUEST, MELINDA; JANS, HANS-SONKE; WOODFIELD, JENILEE; NARIO, ARIAN P.; KRYS, DANIEL; DUFOUR, JENNIFER; GLUBRECHT, DARRYL; BERGMAN, CODY; BERNARDES, EMERSON S.; WUEST, FRANKBackground: Tumour hypoxia is associated with increased metastasis, invasion, poor therapy response and prognosis. Most PET radiotracers developed and used for clinical hypoxia imaging belong to the 2-nitroimidazole family. Recently we have developed novel 2-nitroimidazole-derived PET radiotracer [18F]FBNA (N-(4-[18F]fluoro- benzyl)-2-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)-acet-amide), an 18F-labeled analogue of antiparasitic drug benznidazole. The present study aimed to analyze its radio-pharmacological properties and systematically compare its PET imaging profiles with [18F]FMISO and [18F]FAZA in preclinical triple-negative (MDA-MB231) and estrogen receptor-positive (MCF-7) breast cancer models. Methods: In vitro cellular uptake experiments were carried out in MDA-MB321 and MCF-7 cells under normoxic and hypoxic conditions. Metabolic stability in vivo was determined in BALB/c mice using radio-TLC analysis. Dynamic PET experiments over 3 h post-injection were performed in MDA-MB231 and MCF-7 tumour-bearing mice. Those PET data were used for kinetic modelling analysis utilizing the reversible two-tissue-compartment model. Autoradiography was carried out in tumour tissue slices and compared to HIF-1α immunohistochemistry. Detailed ex vivo biodistribution was accomplished in BALB/c mice, and this biodistribution data were used for dosimetry calculation. Results: Under hypoxic conditions in vitro cellular uptake was elevated in both cell lines, MCF-7 and MDA-MB231, for all three radiotracers. After intravenous injection, [18F]FBNA formed two radiometabolites, resulting in a final fraction of 65 ± 9 % intact [18F]FBNA after 60 min p.i. After 3 h p.i., [18F]FBNA tumour uptake reached SUV values of 0.78 ± 0.01 in MCF-7 and 0.61 ± 0.04 in MDA-MB231 tumours (both n = 3), representing tumourto- muscle ratios of 2.19 ± 0.04 and 1.98 ± 0.15, respectively. [18F]FMISO resulted in higher tumour uptakes (SUV 1.36 ± 0.04 in MCF-7 and 1.23 ± 0.08 in MDA-MB231 (both n = 4; p < 0.05) than [18F]FAZA (0.66 ± 0.11 in MCF-7 and 0.63 ± 0.14 in MDA-MB231 (both n = 4; n.s.)), representing tumour-to-muscle ratios of 3.24 ± 0.30 and 3.32 ± 0.50 for [18F]FMISO, and 2.92 ± 0.74 and 3.00 ± 0.42 for [18F]FAZA, respectively. While the fraction per time of radiotracer entering the second compartment (k3) was similar within uncertainties for all three radiotracers in MDA-MB231 tumours, it was different in MCF-7 tumours. The ratios k3/(k3 + k2) and K1*k3/(k3 + k2) in MCF-7 tumours were also significantly different, indicating dissimilar fractions of radiotracer bound and trapped intracellularly: K1*k3/(k2 + k3) [18F]FMISO (0.0088 ± 0.001)/min, n = 4; p < 0.001) > [18F]FAZA (0.0052 ± 0.002)/min, n = 4; p < 0.01) > [18F]FBNA (0.003 ± 0.001)/min, n = 3). In contrast, in MDA-MB231 tumours, only K1 was significantly elevated for [18F]FMISO. However, this did not result in significant differences for K1*k3/(k2 + k3) for all three 2-nitroimidazoles in MDA-MB231 tumours. Conclusion: Novel 2-nitroimidazole PET radiotracer [18F]FBNA showed uptake into hypoxic breast cancer cells and tumour tissue presumably associated with elevated HIF1-α expression. Systematic comparison of PET imaging performance with [18F]FMISO and [18F]FAZA in different types of preclinical breast cancer models revealed a similar tumour uptake profile for [18F]FBNA with [18F]FAZA and, despite its higher lipophilicity, still a slightly higher muscle tissue clearance compared to [18F]FMISO.Artigo IPEN-doc 28825 Synthesis of a 2‑nitroimidazole derivative N‑(4‑[18F]fluorobenzyl)‑2‑(2‑nitro‑1H‑imidazol‑1‑yl)‑acetamide ([18F]FBNA) as PET radiotracer for imaging tumor hypoxia2022 - NARIO, ARIAN P.; WOODFIELD, JENILEE; SANTOS, SOFIA N. dos; BERGMAN, CODY; WUEST, MELINDA; ARAUJO, YASNIEL B.; LAPOLLI, ANDRE L.; WEST, FREDERICK G.; WUEST, FRANK; BERNARDES, EMERSON S.Background: Tissue hypoxia is a pathological condition characterized by reducing oxygen supply. Hypoxia is a hallmark of tumor environment and is commonly observed in many solid tumors. Non-invasive imaging techniques like positron emission tomography (PET) are at the forefront of detecting and monitoring tissue hypoxia changes in vivo. Results: We have developed a novel 18F-labeled radiotracer for hypoxia PET imaging based on cytotoxic agent benznidazole. Radiotracer N-(4-[18F]fluorobenzyl)-2-(2-nitro-1H-imidazol-1-yl)acetamide ([18F]FBNA) was synthesized through acylation chemistry with readily available 4-[18F]fluorobenzyl amine. Radiotracer [18F]FBNA was obtained in good radiochemical yields (47.4 ± 5.3%) and high radiochemical purity (> 95%). The total synthesis time was 100 min, including HPLC purification and the molar activity was greater than 40 GBq/µmol. Radiotracer [18F]FBNA was stable in saline and mouse serum for 6 h. [18F]FBNA partition coefficient (logP = 1.05) was found to be more lipophilic than [18F]EF-5 (logP = 0.75), [18F]FMISO (logP = 0.4) and [18F]FAZA (logP = − 0.4). In vitro studies showed that [18F]FBNA accumulates in gastric cancer cell lines AGS and MKN45 under hypoxic conditions. Conclusions: Hence, [18F]FBNA represents a novel and easy-to-prepare PET radioligand for imaging hypoxia.Tese IPEN-doc 27515 Síntese e caracterização pré-clínica de um novo derivado de 2-nitroimidazol como potencial traçador PET para imagem de hipóxia tumoral2020 - NARIO, ARIAN P.Hipóxia é uma condição patológica caracterizada pela redução no fornecimento de oxigênio para um determinado tecido ou célula. Em comparação com outros métodos de diagnóstico por imagem não invasivos, a Tomografia por Emissão de Pósitrons (PET) é uma das modalidades mais utilizadas na detecção de hipóxia tumoral devido a sua maior especificidade e resolução espacial. Os objetivos desta tese foram sintetizar:1) sintetizar e caracterizar um radiofármaco inédito marcado com 18F, [18F]N-(4-fluorobenzil)-2-(2-nitro-1h-imidazol-1-il)acetamida [18F]FBNA, para a detecção de áreas de hipóxia no microambiente tumoral através de imagem molecular PET e; 2) comparar esse produto inédito com o radiofármaco [18F]FAZA utilizado hoje em dia em estudos clínicos para detecção de hipóxia tumoral. A molécula FBNA foi sintetizada e caracterizada química e estruturalmente por técnicas espectroscópicas. Além disso, o FBNA foi eficientemente radiomarcado com 18F ([18F]FBNA) e obtido com alta pureza química e radioquímica (> 90%), com bons tempos de radiossíntese, rendimento radioquímico e atividade molar. O novo radiofármaco [18F]FBNA mostrou-se estável em salina e em soro por até 6 horas, mais hidrofílico que o [18F]FMISO e menos hidrofílico que o [18F]FAZA. Adicionalmente, foram realizados estudos de captação celular in vitro em duas linhagens tumorais de câncer gástrico humano, demonstrando que o [18F]FBNA é captado especificamente por células em hipóxia e não em células em condições normóxicas. Com a imagem µPET, autoradiografia, e os estudos de biodistribuição ex vivo, verificou-se que o [18F]FBNA foi captado mais rápido e apresentou valores das relações Tumor/Músculo e Tumor/Sangue mais favoráveis em comparação com o [18F]FAZA, o que sugere uma eliminação mais rápida, menor captação por órgãos inespecíficos e maior qualidade de imagem do que o [18F]FAZA. O composto inédito da presente tese apresentou resultados pré-clínicos superiores ao padrão [18F]FAZA utilizado em ensaios clínicos hoje em dia, pelo que podemos concluir de nossos resultados preliminares que o radiofármaco [18F]FBNA apresenta condições favoráveis para ser o próximo radiotraçador para o diagnóstico de hipóxia na prática clínica.Artigo IPEN-doc 27181 Synthesis and evaluation of [18F]FEtLos and [18F]AMBF3Los as novel 18F-labelled losartan derivatives for molecular imaging of angiotensin II type 1 receptors2020 - PIJEIRA, MARTHA S.O.; NUNES, PAULO S.G.; SANTOS, SOFIA N. dos; ZHANG, ZHENGXING; NARIO, ARIAN P.; PERINI, EFRAIN A.; TURATO, WALTER M.; RIERA, ZALUA R.; CHAMMAS, ROGER; ELSINGA, PHILIP H.; LIN, KUO-SHYAN; CARVALHO, IVONE; BERNARDES, EMERSON S.Losartan is widely used in clinics to treat cardiovascular related diseases by selectively blocking the angiotensin II type 1 receptors (AT1Rs), which regulate the renin-angiotensin system (RAS). Therefore, monitoring the physiological and pathological biodistribution of AT1R using positron emission tomography (PET) might be a valuable tool to assess the functionality of RAS. Herein, we describe the synthesis and characterization of two novel losartan derivatives PET tracers, [18F]fluoroethyl-losartan ([18F]FEtLos) and [18F]ammoniomethyltrifluoroborate-losartan ([18F]AMBF3Los). [18F]FEtLos was radiolabeled by 18F-fluoroalkylation of losartan potassium using the prosthetic group 2-[18F]fluoroethyl tosylate; whereas [18F]AMBF3Los was prepared following an one-step 18F-19F isotopic exchange reaction, in an overall yield of 2.7 ± 0.9% and 11 ± 4%, respectively, with high radiochemical purity (>95%). Binding competition assays in AT1R-expressing membranes showed that AMBF3Los presented an almost equivalent binding affinity (Ki 7.9 nM) as the cold reference Losartan (Ki 1.5 nM), unlike FEtLos (Ki 2000 nM). In vitro and in vivo assays showed that [18F]AMBF3Los displayed a good binding affinity for AT1R-overexpressing CHO cells and was able to specifically bind to renal AT1R. Hence, our data demonstrate [18F]AMBF3Los as a new tool for PET imaging of AT1R with possible applications for the diagnosis of cardiovascular, inflammatory and cancer diseases.Artigo IPEN-doc 26227 Synthesis of a 2-nitroimidazole glycopeptide radiolabeled with (68)Ga for positron emission tomography (PET) imaging of tumor hypoxia2019 - NARIO, ARIAN P.; PIJIEIRA, MARTHA S.O.; SANTOS, SOFIA N. dos; CAMPOS, VANESSSA L.; BERNARDES, EMERSON S.Hypoxia is a pathological condition characterized by a reduction of oxygen supply to a specific tissue or cell. About 60% of solid tumors in an advanced stage present areas of hypoxia. Tumor-associated hypoxia has been correlated to: 1) tumor aggressiveness; 2) resistance to chemotherapy and radiotherapy; 3) poor prognosis. Thus, the use of non-invasive methods dedicated to assess tumor hypoxic areas are of extremely importance for the treatment of several types of cancers, allowing the use of individualized therapeutic strategies. Here, we developed a new 68Ga-labeled radiopharmaceutical for positron emission tomography (PET) imaging of tumor hypoxia. The 68Ga-labelled 2-nitroimidazole derivative was successfully obtained by linking the 2- nitroimidazole acetic acid derivative with a glycopeptide obtained by solid phase synthesis and further conjugated to DOTA-NHS and its identity was confirmed by mass spectrometry. The radiolabeling procedure of 68Ga-Glycopeptide was optimized regarding the amount of glycopeptide, temperature and time, and was obtained with a high radiochemical purity (96.6± 0.4%). Compared to the standard hypoxic radiopharmaceutical 18 68 F-FAZA, Cancer is a chronic degenerative process that culminates in the loss of mechanisms that regulate cell cycle and death. In addition, it is considered a public health problem worldwide and its incidence has grown by 20% in the last decade. In Brazil, it is the second cause of death due to illness and the National Cancer Institute estimate is approximately 600 thousand Ga-Glycopeptide was obtained in a faster way and high radiochemical purity was achieved after radiolabeling procedures. Our new 68Ga-Glycopeptide may be promising candidate for further evaluation as a potential hypoxia imaging agent. Moreover, the use of 68Ga as an alternative to 18F in the development of new tracers for PET imaging is still an advantage because of the use of radionuclide generators instead of costly cyclotron equipment. Additionally, the use of a glycopeptide may allow the development of a kit-type setup that will ease the preparation of the 68Ga-based agent.