LUIS ALBERTO PEREIRA DIAS
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Artigo IPEN-doc 28654 In vitro and in vivo response of PSMA-617 radiolabeled with CA and NCA lutetium-1772022 - BOAS, CRISTIAN A.W.V.; SILVA, JEFFERSON de J.; DIAS, LUIS A.P.; FREIRE, MARIA R.B.; BALIEIRO, LUIZA M.; SANTOS, CAROLINA S.F. dos; VIVALDINI, BIANCA F.; BENEDETTO, RAQUEL; VIEIRA, DANIEL P.; PASSOS, PRISCILA de Q.S.; MARUMO, MARIA H.; TEIXEIRA, LUIS F.S.; ARAUJO, ELAINE B. deThe PSMA-targeted radionuclide therapy has been explored since 2015 with radioisotope lutetium-177, whose β− emission range is adequate for micrometastases treatment. This radioisotope is obtained by two different production routes that directly affect the specific activity of lutetium-177 (non-carrier added and carrier added) and, consequently, the specific activity of radiopharmaceuticals, like 177Lu-PSMA-617. The influence of the specific activity of lutetium-177 on the properties of the radiopharmaceutical PSMA-617 was evaluated through pre-clinical studies. The in vitro study pointed to a lower constant of dissociation with non-carrier added lutetium-177 due to the difference in the specific activity. However, competition and internalization assays resulted in similar results for both lutetium-177. Based on these pre-clinical experiments, the total in vitro tumor cell binding and tumor uptake in vivo were similar, with no influence of the specific activity of the 177Lu-PSMA-617. Regardless the specific activity did not directly affect tumor uptake, the tumor/non-target organs ratios were higher for the radiopharmaceutical labeled with carrier added lutetium-177, which had the lowest specific activity.Artigo IPEN-doc 25585 Avaliação pré-clínica do potencial de inibidor do antígeno de membrana prostático específico (PSMA) radiomarcado com lutécio-177 no tratamento do câncer de próstata2018 - SILVA, JEFFERSON de J.; MASSICANO, ADRIANA V.F.; ALCARDE, LAIS F.; BENEDETTO, RAQUEL; BOAS, CRISTIAN A.W.V.; DIAS, LUIS A.P.; MENGATTI, JAIR; ARAUJO, ELAINE B. deDiversos radiofármacos PSMA-específicos têm sido apresentados como proposta para o diagnóstico do câncer de próstata, bem como para o tratamento de pacientes com câncer metastático resistente à castração e às terapias convencionais. Este trabalho estudou a marcação e estabilidade radioquímica do inibidor do receptor PSMA, Glu-NH-CO-NH-Lys(Ahx)-DOTA com 177Lu (PSMA-DOTA-177Lu), e realizou estudos pré-clínicos para avaliar seu potencial para a terapia do câncer de próstata. O radiofármaco foi obtido com pureza radioquímica elevada (PR > 95%) em todas as condições de marcações estudadas e permaneceu estável quando armazenado sob congelamento por até 48 horas, mesmo com atividade específica alta (74 MBq/μg). O ensaio de ligação específica do PSMA-DOTA-177Lu mostrou fração significativa de ligação às células LNCaP de tumor de próstata, exclusivamente à superfície celular. Os parâmetros farmacocinéticos determinados no estudo in vivo em camundongos BALB/c são compatíveis com o rápido clareamento sanguíneo e excreção renal. O radiofármaco demonstrou alta estabilidade em soro humano in vivo por um período de até 24 horas, que foi confirmada pela baixa captação óssea demonstrada nos estudos in vivo de biodistribuição. Os resultados favoráveis deste estudo sugerem a realização de ensaio clínico controlado deste novo radiofármaco para avaliar seu potencial no tratamento do câncer de próstata.Resumo IPEN-doc 24642 Otimização das condições de marcação do PSMA-617-DOTA com lutécio-1772017 - BOAS, CRISTIAN A.W.V.; SILVA, JEFFERSON de J.; BENEDETTO, RAQUEL; DIAS, LUIS A.P.; MENGATTI, JAIR; ARAUJO, ELAINE B. deIntrodução: O câncer de próstata é a segunda neoplasia mais frequente e a quinta que mais mata pacientes do sexo masculino (Int. J. Cancer 136:359, 2015). Levantamento do Instituto Nacional do Câncer (INCA) indicou que em 2016 devem ter surgidos mais de 61 mil novos casos desta neoplasia no Brasil. Novos radiofármacos para o tratamento do câncer de próstata foram concebidos com base no grupo farmacofórico Glutamato-Ureia-Lisina, que se liga especificamente ao PSMA (Prostate Specific Membrane Antigen), superexpresso em células de tumor de próstata. O PSMA- 617-DOTA marcado com lutécio-177 tem sido bastante estudado e empregado clinicamente na Alemanha na terapia do câncer de próstata. Objetivo: Avaliar as condições de marcação do PSMA-617-DOTA com Lutécio-177 bem como definir os métodos de controle de qualidade de pureza radioquímica. Metodologia: A condição de marcação de PSMA-617-DOTA (ABX, Alemanha) com lutécio-177 (IDB, Holanda) foi estudada considerando diferentes temperaturas (85 ºC, 90 ºC e 95 ºC) e tempos (15 minutos, 30 minutos e 45 minutos). Em cada marcação foram utilizados 10 μg de peptídeo, e 555 MBq (15mCi) de lutécio-177, utilizando-se tampão ascorbato de sódio pH 4,75 0,52 M. Todas as marcações foram realizadas em triplicata e os controles de pureza radioquímica (PR) foram feitos imediatamente após a marcação por cromatografia em camada delgada (tampão citrato de sódio 0,1M, pH 5,0) e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE) (0-2min 17%B; 2-5,99min 30%B; 6-20min 17%B, (fluxo 0,4mL/min, A = H2O/0,1 %TFA, B = ACN/0,1 %TFA, coluna RP18 5μm 4,6x150mm). Resultados e Discussão: O estudo possibilitou analisar a marcação do PSMA-617-DOTA sob diferentes condições de tempo e temperatura, visando avaliar a robustez do método. Realizando a marcação à 85ºC pode-se observar que houve um incremento da pureza radioquímica com a aumento no tempo de marcação, obtendo-se purezas radioquímicas de 95,7 ± 4,2 (15 minutos), 97,9 ± 0,3 (30 minutos) e 98,4 ± 1,0 (45 minutos). Com a temperatura de 90ºC na marcação, as purezas radioquímicas foram de 98,0 ± 0,1 com 15 minutos, 99,9 ± 0,1 com 30 minutos e 99,2 ± 0,2 com 45 minutos de marcação. Realizando a mesma marcação com 95ºC obteve-se purezas radioquímicas de 98,4 ± 0,1 (15 minutos), 99,6 ± 0,2 (30 minutos) e 99,1 ± 0,1 (45 minutos). Corrida de CLAE foi realizada com a marcação obtida à 90ºC e 30 minutos e obteve-se pico único de 100% com 10,7 minutos de corrida. Conclusões: Por meio do presente trabalho foi possível concluir que a melhor condição de marcação do PSMA-617-DOTA com lutécio foi 90 ºC por 30 minutos (p =0,008). A marcação realizada à 90 ºC por 45 também apresentou excelente resultado (p=0,02), contudo demanda tempo maior de marcação. Os métodos cromatográficos selecionados possibilitaram avaliar a %PR das marcações com resolução adequada das espécies. Encoraja-se também a realização de estudos para determinação da atividade específica, realizar marcações em escala de produção, estudos de estabilidade do radiofármaco e bem como avaliar as propriedades do PSMA-617-DOTA-177Lu em modelos in vitro e in vivo.Resumo IPEN-doc 24639 Radiomarcação de inibidor de PSMA com 177Lu e avaliação biológica do potencial para aplicação no tratamento do câncer de próstata2017 - SILVA, JEFFERSON de J.; MASSICANO, ADRIANA V.; BENEDETTO, RAQUEL; BOAS, CRISTIAN A.W.V.; DIAS, LUIS A.P.; MENGATTI, JAIR; ARAUJO, ELAINE B. de; ALCARDE, LAIS F.Introdução: Em razão do antígeno de membrana prostático específico (PSMA) ser superexpresso em praticamente todas as neoplasias da próstata, de seus possíveis papéis na malignidade destas, assim como na angiogênese de tumores sólidos e sua expressão em tecidos extra prostáticos ser altamente restrita, este representa um ótimo alvo para novos métodos de diagnóstico por imagem e terapia antineoplásica. Objetivo: Estudar de forma inédita a marcação e estabilidade radioquímica do Glu-NH-CO-NHLys( Ahx)-DOTA com 177Lu e avaliar seu potencial para a terapia do câncer de próstata. Métodos: A partir da condição padrão de marcação (90°C; 10μg de peptídeo e 30 minutos de reação) avaliou-se o efeito da atividade crescente de 177LuCl3 sobre a pureza radioquímica (PR). Após armazenar a -20°C e a 37°C em soro humano, a estabilidade do radiofármaco foi avaliada. Foram conduzidos ensaios com células tumorais para determinar a % de ligação específica. Por fim, foram conduzidos estudos de biodistribuição e farmacocinética em camundongos sadios Balb/c machos e biodistribuição em camundongos scids machos com tumor LNCaP (idade 7-12 semanas e peso 13-30g) - Protocolo nº115/2015 do CEUA/IPEN. Resultados: O radiofármaco foi obtido com pureza radioquímica elevada (PR >95%) em todas as condições estudadas e a estabilidade do radiofármaco (-20°C) permaneceu inalterada até 48 horas, mesmo em alta atividade específica (74 MBq/μg). O produto manteve-se estável quando incubado em soro humano. O ensaio de ligação específica do PSMA-DOTA-177Lu mostrou que a fração do peptídeo que se ligou às células foi de 1,79±0,21%, 2,47±0,03%, 3,07±0,01% e 4,13±0,27%, para as concentrações de 0,15x106, 0,3x106, 0,5x106 e 1x106 de células LNCaP, respectivamente (n=3). O ensaio de internalização do PSMA-DOTA-177Lu sugere que o maior percentual da ligação especifica do radiofármaco às células LNCaP corresponde à fração da ligação de superfície (99,03±0,84%) (n= 8). Os parâmetros farmacocinéticos foram determinados no estudo in vivo: t1/2α 2.92min, t1/2β 20.04min, CL 0.21mL.min-1 e Vd 1.07L.Kg-1 (n=5), compatíveis com o rápido clareamento sanguíneo e excreção renal (n=5). Nos estudos em animais com tumor, o PSMADOTA- 177Lu apresentou captação tumoral após 4 horas da administração endovenosa do radiofármaco de 2,76±1,0 %AI/g de (n=3). Conclusão: O estudo de variação da atividade possibilitou estabelecer a atividade específica ideal (MBq/μg), que será extrapolada para um piloto de produção do radiofármaco. O radiofármaco apresentou rápido clareamento sanguíneo e apreciável captação tumoral in vivo após 4 horas de administração. Os resultados favoráveis encorajam para perspectiva de ensaio clínico controlado de um novo radiofármaco, avaliando seu potencial para aplicação no tratamento do câncer de próstata.