RENATA MARTINUSSI COUTO

RENATA MARTINUSSI COUTO

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Estudo da marcação com lutécio-177 de derivados da bombesina e avaliação das propriedades biológicas
2014 - COUTO, RENATA M.
Têm sido estudadas novas modalidades para o diagnóstico e tratamento de câncer de próstata avançado baseado em peptídeos. Receptores para o peptídeo liberador de gastrina (GRPr) são superexpressos em vários tipos de células cancerígenas, incluindo câncer de mama e próstata. A bombesina é um análogo do peptídeo GRP de mamíferos que se liga com alta especificidade e afinidade a GRPr. Várias pesquisas têm sido realizadas para desenvolver e radiomarcar um análogo da bombesina com lutécio-177 com interesse para terapia de tumores pequenos ou metástases, devido às características físicas e viabilidade comercial do radionuclídeo. O objetivo deste trabalho foi estudar o processo de marcação e controle de qualidade de derivados da bombesina, usando como agente quelante DTPA e DOTA e espaçador aminoacídico Gly5, e realizar estudos de estabilidade e de biodistribuição de modo a avaliar o potencial de aplicação em estudos clínicos. Os estudos demonstraram que os análogos da bombesina estudados podem ser marcados com 177Lu com alto rendimento de marcação e alta atividade específica. Os estudos de estabilidade in vitro sugerem que os derivados DOTA-conjugados apresentam maior estabilidade que o DTPA-conjugados quando armazenados sob refrigeração e em soro humano. O coeficiente de partição do PG5N-DOTA-177Lu indicou maior lipofilicidade quando comparado com o derivado PG5M-DOTA-177Lu , porém sem influência sobre o clareamento sanguíneo ou captação hepática do composto. Os compostos DOTA-conjugados apresentam menor ligação às proteínas plasmáticas, corroborado pelo rápido clareamento sanguíneo observado nos estudos in vivo. Os estudos de biodistribuição com os compostos PG5M-DOTA-177Lu e PG5N-DOTA-177Lu mostraram o rápido clareamento sanguíneo dos compostos e excreção renal, e baixa captação óssea, indicando estabilidade in vivo dos derivados 177Lu-DOTA. O composto PG5M-DOTA-177Lu apresentou maior captação no pâncreas e intestinos, órgãos com maior porcentagem de receptores para bombesina. Entretanto, a ligação dos compostos às células tumorais (PC-3) in vitro foi similar para ambos os compostos.
Development of somatostatin based radiopharmaceuticals for receptor mediated radionuclide therapy
2007 - ARAUJO, E.B.; CALDEIRA FILHO, J.S.; NAGAMATI, L.T.; MURAMOTO, E.; COLTURATO, M.T.; COUTO, R.; OKASAKI, K.; SUZUKI, M.F.; GUIMARAES, M.I.C.C.
The paper describes the methodology used for and the results of labelling [Tyr3 ]octreotate (TATE) with radioiodine (131I) and [DOTA,Tyr3 ]octreotate (DOTATATE) with 131I and lutetium (177Lu). The quality control and purification procedures are also described. Biodistribution studies were performed in normal Swiss mice and in nude mice bearing AR42J tumours. In vitro studies were used to evaluate the affinity of the radiopharmaceuticals for somatostatin receptors in rat brain cortex and tumour cells. Saturation binding and the internalization of the labelled peptides were determined. The frequency of micronuclei in peripheral blood lymphocytes exposed to different radioactive concentrations of [131I]DOTATATE and [ 177Lu]DOTATATE was evaluated by micronucleus assay.
Hydroxyapatite labelled withy-90 or LU-177 for radiosynovectomy
2007 - COUTO, RENATA M.; SOUZA, ADRIANO A. de; HERRERIAS, ROSANA; MURAMOTO, EMIKO; ARAUJO, ELAINE B. de; MENGATTI, JAIR; BARBOZA, MARYCEL F. de; ASSI, PAULO E.
Comparative study of two different bombesin derivates labeled with 111-In and biodistribution in normal mice
2013 - OLIVIERA, RICARDO S.; ALCARDE, LAIS F.; CORREA, BEATRIZ L.; MASSICANO, ADRIANA V.F.; COUTO, RENATA M.; MENGATTI, JAIR; ARAUJO, ELAINE B. de
Comparative pharmacokinetics and biodistribution studies of sup(99m)Tc annexin V produced by different radiolabeling methods
2009 - SANTOS, JOSEFINA da S.; PUJATTI, PRISCILLA B.; COUTO, RENATA M.; MENGATTI, JAIR; ARAUJO, ELAINE B.
Standardization of methodology to derivatization and radiolabeling of the anti-CD20 monoclonal antibody from bifunctional chelator dota-nhs-ester
2009 - MASSICANO, ADRIANA V.F.; AKANJI, AKINKUNMI G.; SANTOS, JOSEFINA S.; PUJATTI, PRISCILLA B.; COUTO, RENATA M.; MASSICANO, FELIPE; ARAUJO, ELAINE B.
Comparison of sup(131)I-TYRsup(3)-octreotate and sup(131)I-DOTA-TYRsup(3)Octreotate: the egffect of DOTA on pharmacokinetics and stability
2005 - ARAUJO, E.B. de; MURAMOTO, E.; NAGAMATI, L.T.; CALDEIRA FILHO, J.S.; COUTO, R.M.; SILVA, C.P.G.
In vitro in vivo studies in Balb-c and nude mice of a new sup(177)Lu-bombesin analog developed for prostate tumor diagnosis and treatment
2009 - PUJATTI, PRISCILLA B.; SANTOS, JOSEFINA S.; COUTO, RENATA M.; SUZUKI, MIRIAM F.; MENGATTI, JAIR; ARAUJO, ELAINE B. de
In this work we describe the radiolabeling with 177Lu and some properties of the novel bombesin analog BBNp6 – DOTA-X-BBN(6-14), where X is a spacer of six aminoacids. Bombesin (BBN) is an analog of human gastrin releasing peptide (GRP) isolated from the skin of the frog Bombina bombina in 1970. Development of radiolabeled BBN derivatives as agents for diagnostic imaging and systemic radiotherapy has increased considerable because of the observation that GRP receptors (GRPr) are over-expressed in a variety of human tumor cells, such as prostate tumor cells. 177Lu-labeled peptides are attractive due to the excellent radiophysical properties and commercial availability of the radiometal. BBNp6 was labeled with high yield after reacting with 92.5 MBq of 177LuCl3 at 90 °C for 30 minutes and this mixture kept stable for more than 96 hours at 4 ºC and 1 hour in human plasma. In vivo studies showed a multicompartimental distribution model with fast blood clearance, mainly performed by renal pathway. In addition, 177Lu-BBNp6 showed high affinity for PC-3 tumor xenografts, but not for pancreas and intestine (GRP positive tissues), suggesting its specificity and usefulness for prostate tumor treatment. Moreover, scintigraphic images showed that this derivative can also be a tool in this tumor diagnosis. So, BBNp6 is a promising radiopharmaceutical for prostate tumor imaging and treatment.
Desenvolvimento de radiofarmaco para radiosinovectomia
2009 - COUTO, RENATA M.
Radiofármacos marcados com diferentes radionuclídeos são utilizados em aplicações diagnósticas e terapêuticas em Medicina Nuclear. Nos últimos anos houve um aumento no interesse pela terapia radionuclídica, com a introdução de novos radiofármacos aplicados para destruir especificamente determinada célula ou impedir sua proliferação indesejável. Uma modalidade terapêutica que emprega radiofármacos é a radiosinovectomia (RSV), na qual o radiofármaco é administrado na cavidade articular, sendo uma alternativa de tratamento existente para artropatia de várias etiologias e, em particular, àquelas associadas à artrite reumatóide e à hemofilia. O presente trabalho objetivou estudar a marcação de compostos com 90Y e 177Lu visando otimizar as condições de produção e controle de qualidade de pureza radioquímica, avaliar a estabilidade dos produtos gerados e realizar estudos preliminares de biodistribuição animal de radiofármacos com potencial para aplicação em radiosinovectomia. O estudo da produção do citrato coloidal de 90Y (Cit-90Y) foi baseado em procedimento de marcação utilizando solução de 90YCl3 (37 - 54 MBq) levada previamente à secura, seguida da adição de solução de nitrato de ítrio, e citrato de sódio em pH 7,0 com aquecimento à 37º C por 30 minutos. A produção de hidroxiapatita (HA) marcada com 90Y foi estudada tendo como base procedimento de marcação utilizando ácido cítrico monohidratado, nitrato de ítrio e a solução de 90YCl3 (37 - 370MBq). Incubou-se a mistura durante 30 minutos à temperatura ambiente e adicionou-se a hidroxiapatita em meio aquoso e incubou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos sob forte agitação. Na produção de HA-177Lu, utilizou-se solução de 177LuCl3 (296 MBq), em presença de óxido de lutécio em meio de NaCl 0,9% pH 7, sob agitação contínua à temperatura ambiente durante 30 minutos. Diversos parâmetros de reação foram estudados para os três radiofármacos. O rendimento das marcações foi determinado por meio de centrifugação após lavagem das partículas com NaCl 0,9%. A análise de pureza radioquímica das marcações foi realizada por meio de cromatografia líquida ascendente utilizando diferentes sistemas cromatográficos. A análise do tamanho das partículas radiomarcadas foi realizada utilizando-se membranas filtrantes de poros de diferentes tamanhos. O comportamento biológico da HA-90Y e HA-177Lu foi estudado a partir da administração intra-articular (joelho) de 18,5 22,2 MBq /0,1 mL do respectivo radiofármaco. Foram adquiridas imagens cintilográficas em gama-câmara em diferentes tempos para determinar a retenção e o extravasamento da atividade da articulação. O método utilizado para produção do Cit-90Y resultou em baixo rendimento de marcação (cerca de 20%), com baixa porcentagem de atividade ligada às partículas com tamanho apropriado para aplicação em RSV. Apesar do baixo rendimento de marcação, as partículas radiomarcadas separadas por centrifugação apresentaram estabilidade relativa de cerca de 70% após 5 dias. A marcação da HA-90Y resultou em excelentes rendimentos de marcação (> 95%). A reação foi otimizada para aplicação rotineira com a redução do tempo de reação para 15 minutos e utilização de apenas um procedimento de centrifugação e lavagem. A marcação da HA com 177Lu resultou em excelente rendimento (> 95%), com otimização da % de ligação às partículas >12m, sendo que os melhores resultados foram obtidos nas marcações realizadas na ausência de óxido de lutécio. A HA marcada com 90Y e 177Lu apresentaram estabilidade in vitro, armazenado à temperatura ambiente dentro do período avaliado de 5 e 7 dias, respectivamente. Foram definidos sistemas cromatográficos em papel e em camada delgada para determinação da pureza radioquímica das preparações. Os estudos de biodistribuição realizados com a hidroxiapatita marcada com 90Y e 177Lu mostraram a estabilidade in vivo dos compostos, não tendo ocorrido extravasamento articular nem liberação do radionuclídeo livre para a circulação, confirmando o potencial de ambos para aplicação em radiosinovectomia.
Preparation of hidroxiapatite (90Y-HA) for synovectomy
2006 - COUTO, R.M.; ARAUJO, E.B.; SOUZA, A.A.; MENGATTI, J.; BARBOZA, M.F.