Desenvolvimento de derivados da bombesina radiomarcados com lutecio-177: relacao estrutural e potencial diagnostico-terapeutico para tumor de prostata

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dc.contributor.advisorElaine Bortoleti de Araujopt_BR
dc.contributor.authorPUJATTI, PRISCILLA B.pt_BR
dc.coverageNacionalpt_BR
dc.date.accessioned2014-10-09T12:27:16Zpt_BR
dc.date.accessioned2014-10-09T13:59:15Z
dc.date.available2014-10-09T12:27:16Zpt_BR
dc.date.available2014-10-09T13:59:15Z
dc.date.issued2009pt_BR
dc.description.abstractOs receptores para a bombesina (BBN), especialmente o receptor para o peptídeo liberador de gastrina (GRPr), são massivamente expressos em vários tipos de câncer, dentre eles o câncer de próstata, e podem ser uma alternativa para seu diagnóstico e tratamento por terapia radioisotópica. Modificações moleculares na estrutura da BBN vêm sendo promovidas e os derivados produzidos têm apresentado bons resultados em estudos préclínicos. No entanto, todos os derivados estudados apresentaram alta captação abdominal e esta é a principal limitação do uso clínico da BBN, devido aos efeitos adversos aos pacientes. O objetivo deste trabalho foi radiomarcar uma nova série de derivados da bombesina com lutécio-177 e avaliar a relação entre sua estrutura e o potencial diagnóstico-terapêutico do câncer de próstata. Os peptídeos estudados apresentam estrutura genérica DOTA-Phe-(Gly)n-BBN(6-14), em que DOTA é o grupamento quelante, n é o número de aminoácidos glicina do espaçador Phe-(Gly)n e BBN(6-14) é a sequência original de aminoácidos da BBN do aminoácido 6 ao aminoácido 14. Estudos preliminares foram realizados a fim de avaliar a condição que conferia maior pureza radioquímica aos derivados radiomarcados, determinada por cromatografia em camada delgada (ITLC-SG) e cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). A estabilidade dos derivados radiomarcados foi avaliada após incubação à 2-8° C ou em soro humano à 37° C e o coeficiente de partição foi determinado em n-octanol:água. Estudos in vivo foram realizados em camundongos Balb-c sadios e Nude com tumor de células PC-3, a fim de caracterizar biologicamente os derivados da bombesina. Estudos in vitro envolveram a avaliação do efeito dos derivados não radiomarcados sobre a proliferação das células PC-3. A análise em ITLC-SG e CLAE revelou que todos os derivados da bombesina foram radiomarcados com alta pureza radioquímica. Os derivados radiomarcados apresentaram alta estabilidade à 2-8° C. A análise em soro humano indicou metabolismo tempodependente dos derivados pelas enzimas do soro e aumento da estabilidade com o acréscimo de aminoácidos glicina no espaçador após 4 horas de incubação, mas não após 24 horas. Os estudos em CLAE e de coeficiente de partição indicaram que os derivados da bombesina apresentam baixa lipossolubilidade, a qual decresce com o aumento do espaçador. Os derivados apresentaram rápido clareamento sanguíneo, rápida excreção, realizada primariamente por via renal, baixa retenção no organismo e baixo acúmulo abdominal nos estudos in vivo em camundongos Balb-c. Os estudos em camundongos Nude com tumor PC-3 mostraram a capacidade dos derivados de se ligar às células tumorais. Os dois peptídeos com maior espaçador apresentaram maior captação tumoral 1 hora após a administração endovenosa, mas o derivado com menor espaçador apresentou maior captação tumoral quatro e 24 horas após a administração. A ligação às células PC-3 in vivo mostrou ser específica e suficiente para a detecção do tumor por imagens cintilográficas, principalmente 30 minutos após a administração. Nos estudos in vitro, os derivados da bombesina estudados não apresentaram efeito proliferativo ou citotóxico sobre as células PC-3, o que os caracteriza como agonistas fracos ou antagonistas dos receptores para GRP. Os resultados deste trabalho mostraram, portanto, que todos os derivados estudados são promissores para aplicação in vivo. A maior captação tumoral dos derivados com maior espaçador na primeira hora após a administração indica que essas moléculas são os mais adequados para o diagnóstico por imagem de tumor de próstata. Já para aplicação em terapia radioisotópica, o derivado com menor espaçador é o mais adequado, devido à maior retenção tumoral.pt_BR
dc.description.notasgeraisDissertacao (Mestrado)pt_BR
dc.description.notasteseIPEN/Dpt_BR
dc.description.teseinstituicaoInstituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SPpt_BR
dc.format.extent137pt_BR
dc.identifier.citationPUJATTI, PRISCILLA B. <b>Desenvolvimento de derivados da bombesina radiomarcados com lutecio-177: relacao estrutural e potencial diagnostico-terapeutico para tumor de prostata</b>. Orientador: Elaine Bortoleti de Araujo. 2009. 137 f. Dissertacao (Mestrado) - Instituto de Pesquisas Energeticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SP, Sao Paulo. DOI: <a href="https://dx.doi.org/10.11606/D.85.2009.tde-26092011-142140">10.11606/D.85.2009.tde-26092011-142140</a>. Disponível em: http://repositorio.ipen.br/handle/123456789/9489.
dc.identifier.doi10.11606/D.85.2009.tde-26092011-142140
dc.identifier.urihttp://repositorio.ipen.br/handle/123456789/9489pt_BR
dc.localSao Paulopt_BR
dc.rightsopenAccesspt_BR
dc.subjectexperimental datapt_BR
dc.subjectin vitropt_BR
dc.subjectin vivopt_BR
dc.subjectincubationpt_BR
dc.subjectlabellingpt_BR
dc.subjectlutetium 177pt_BR
dc.subjectneoplasmspt_BR
dc.subjectpeptidespt_BR
dc.subjectprostatept_BR
dc.subjectradionuclide kineticspt_BR
dc.subjectradiopharmaceuticalspt_BR
dc.subjectchromatographypt_BR
dc.titleDesenvolvimento de derivados da bombesina radiomarcados com lutecio-177: relacao estrutural e potencial diagnostico-terapeutico para tumor de prostatapt_BR
dc.title.alternativeDevelopment of lutetium-labeled bombesin derivatives: relationship between structure and diagnostic-therapeutic activity for prostate tumorpt_BR
dc.typeDissertaçãopt_BR
dspace.entity.typePublication
ipen.autorPRISCILLA BRUNELLI PUJATTI
ipen.codigoautor6795
ipen.contributor.ipenauthorPRISCILLA BRUNELLI PUJATTI
ipen.date.recebimento10-02pt_BR
ipen.identifier.ipendoc14536pt_BR
ipen.identifier.localizacaoT621.039.85 / P979dpt_BR
ipen.meioeletronicohttp://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/85/85131/tde-26092011-142140/pt-br.phppt_BR
ipen.type.genreDissertação
relation.isAuthorOfPublication9ea38f67-2c4c-445a-b2f8-4f05edf0ff29
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sigepi.autor.atividadePUJATTI, PRISCILLA B.:6795:110:Spt_BR
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